En explorant l’espace à la recherche de nouveaux mondes habitables, une sonde appartenant à la société de bio-ingénierie Life Foundation découvre une comète couverte de formes de vie symbiotiques. La sonde revient sur Terre avec quatre échantillons, mais l'un d'eux s'échappe et provoque le crash du vaisseau en Malaisie. La Life Foundation récupère les trois autres et les transporte dans son centre de recherche de San Francisco, en Californie. Ils y découvrent que les symbiotes ne peuvent survivre sans des hôtes respirants de l'oxygène, qui rejettent généralement la symbiose de manière fatale. Eddie Brock, journaliste d'investigation du Rapport de Brock, prend connaissance et étudie ces essais sur des humains dans un document classifié en possession de sa fiancée Anne Weying, une avocate qui prépare la défense de la Life Foundation. Brock confronte Carlton Drake, le PDG de la Life Foundation, au sujet de ces essais. En réponse à cette confrontation, Brock et Weying perdent tous les deux leurs emplois et, en conséquence, Weying met fin à leur relation.

Six mois plus tard, les essais de symbiose de Drake sont désormais sur le point de réussir, bien qu'un de ses symbiotes meure à cause d'une négligence. Brock est approché par Dora Skirth, une des scientifiques de Drake qui n'est pas d'accord avec ses méthodes et souhaite le dénoncer. Elle aide Brock à s'introduire dans le centre de recherche à la recherche de preuves, et celui-ci découvre qu'une de ses connaissances, une sans-abri nommée Maria, est l'un des sujets de test de Drake. Brock tente de sauver Maria, mais le symbiote qui la possède se transfère dans son corps sans qu'il ne s'en aperçoive, la laissant morte. Brock s'échappe et commence à présenter d'étranges symptômes. Il demande alors de l'aide à Weying, dont le nouveau petit ami, le Dr. Dan Lewis, découvre le symbiote en examinant Brock. De son côté, Drake torture et expose Skirth au symbiote bleu, ce qui les tue tous les deux. Le symbiote à l'intérieur de Brock est alors le seul survivant symbiotique connu.

Drake envoie donc des mercenaires pour récupérer le symbiote de Brock. Celui-ci se manifeste autour de son corps sous la forme d'une créature monstrueuse qui repousse les assaillants. Elle se présente à Brock sous le nom de Venom et lui explique que la comète était à la recherche de planètes où les symbiotes pourraient posséder et dévorer les habitants. Venom propose d'épargner Brock s'il aide les symbiotes à atteindre leur but, tandis que Brock en vient à apprécier les attributs surhumains que lui confère le symbiote. Brock s'introduit sur son ancien lieu de travail pour y déposer les preuves des crimes de Drake. Il est pris en embuscade par le SWAT et doit se transformer en Venom pour s'échapper. Weying est témoin de cette transformation et ramène Brock dans le bureau de Lewis, où ils lui expliquent que le symbiote désagrège lentement les organes de Brock. Brock remarque que le symbiote a deux faiblesses : les bruits aigus et le feu. Bien que Venom affirme qu'il est possible de prévenir les dommages aux organes, Weying utilise une machine IRM pour aider Brock à se séparer du symbiote, puis celui-ci est capturé par les hommes de Drake.

Pendant ce temps, le quatrième symbiote, Riot, se rend de Malaisie à San Francisco en passant de corps en corps. Il se lie finalement à Drake, qui accepte d'embarquer Riot dans une sonde spatiale de la Life Foundation pour récupérer le reste des symbiotes et les ramener sur Terre. De son côté, Weying se lie à Venom à contrecœur pour libérer Brock. Lorsque Brock et Venom sont à nouveau liés, ce dernier déclare qu'il a été convaincu d'aider à protéger la Terre de son espèce grâce à ses interactions avec Brock, et les deux tentent d'arrêter Riot et Drake avec l'aide de Weying. Lors d'un combat intense contre Riot, Venom endommage la sonde au moment où elle décolle, la faisant exploser et tuant Riot et Drake. Après la bataille, Weying croit que Brock n'est plus lié à Venom et que celui-ci est également mort dans l'explosion. Cependant, les deux hommes restent secrètement liés et se mettent à protéger San Francisco en tuant les criminels.

À la suite de ces évènements, Brock renoue aussi avec sa carrière en journalisme. Il est ainsi invité à interviewer le tueur en série incarcéré Cletus Kasady, qui promet de faire un « carnage » lorsqu'il s'évadera de sa cellule.

Mention

• Mère d'Anne Weying
• Mère d'Eddie Brock
• Lee Taglin
• Amanda Reagan
• Raya Soper
• Bodhi Ethan Wight
• Adam Shakoor
• Kekoa Braun
• Sarah Chambers
• Phillip Barclay
• Robert MacDonald
• Barney Bushkin
• Enfant de Dora Skirth
• Cousin de Chen
• Wild Wild West